Ce que votre médecin ne sait peut-être pas sur les traitements hormonaux féminisants

traduction de “What Your Endocrinologist May Not Know About MTF Hormone Treatment”, texte de Beverly Cosgrove (18ème mise à jour, le 28/05/2018)

La prise en charge de la santé des personnes trans est encore souvent fondée sur des preuves médiocres, des hypothèses inappropriées et une inexpérience flagrante.  Il s’agit d’un article sommaire qui décrit certaines erreurs et mauvais choix que font actuellement certain-e-s médecins, y compris des médecins expérimenté-e-s, qui croient adhérer aux standards de soin ou aux meilleures pratiques et qui pensent sincèrement agir de bonne foi dans le meilleur intérêt de leurs patient-e-s. Je ne suis pas professionnelle de santé -je ne suis qu’une experte profane, mais j’ai 35 ans d’expérience en tant que conseillère, chercheuse indépendante et écrivaine/journaliste/administratrice d’un groupe* sur les traitements hormonaux féminisants**. Écrire un article comme celui-ci sera peut-être perçu par certain-e-s comme audacieux et peut-être, d’une certaine façon, comme de l’ingratitude envers des praticien-ne-s reconnu-e-s, et ce n’est pas mon intention. Mon but ici est d’apporter des informations qui pourraient aider les médecins prescript-eur-rice-s à se tenir au courant des plus récentes recherches et expériences cliniques, ainsi que des connaissances collectives tirées d’études de cas d’un groupe international de discussion en ligne sur les THF de plus de 10 000 membres (Réf 20).

*[Forum de discussion et d’entraide sur les traitements hormonaux féminisants hébergé sur facebook : MTF Trans HRT Hormone Forum]

**[Abrégé dans la suite du texte “THF”]

[1] Les traitements à base d’antiandrogènes peuvent être la cause de symptômes de dépression et d’anxiété. Les agonistes de la GnRH* font partie des médicaments qui causent le plus de dépression – (Réf. 1,2) – y compris chez les femmes cisgenres […]. (Réf. 21) Le processus de transition est chargé de stress émotionnel, mais la spironolactone, la finastéride ou l’acétate de cyprotérone (androcur) fréquemment prescrits sont liés à la dépression, aux troubles cognitifs de « brouillards cérébraux” et à l’anxiété, avec de nombreux témoignages, autant au sein de la communauté que dans les études formelles. Nous craignons que cela puisse être l’un des facteurs qui font que le taux de suicide chez les personnes transféminines reste élevé ou qu’il augmente après le début du traitement hormonal. La possibilité que ces traitements puissent nuire aux patient-e-s ne peut être écartée. Voir mon article sur la spironolactone en particulier.

*[GnRH : lien wiki]

[2] Le paradoxe de l’utilisation généralisée d’antiandrogènes chez les personnes trans,  c’est qu’une transition médicale sûre et efficace est possible grâce à l’œstradiol par injection, par implant sous-cutané, par gel ou par d’autres méthodes parentérales* -sans utiliser aucun antiandrogène. (Réf. 3,4) Il ne s’agit pas d’une méthode théorique, mais d’une méthode prouvée par d’importants groupes de femmes trans, dont moi-même, et d’importantes populations d’hommes cisgenres qui suivent un traitement contre le cancer de la prostate. La majorité des patient-e-s (près de 100 % des patient-e-s AMAB** qui n’avaient jamais reçu d’antiandrogènes auparavant) peuvent finir par obtenir une diminution conséquente de la testostérone pour atteindre des taux semblables à ceux d’une femme cisgenre en utilisant une combinaison d’estradiol parentéral (Réf.8) et (éventuellement, ajouté ultérieurement) de progestérone. (Réf.7) Chez de nombreu-x-ses patient-e-s ou la plupart d’entre elles-eux, les niveaux requis d’estradiol ne peuvent être atteints facilement et en toute sécurité par les œstrogènes administrés oralement, donc les formules injectables, les gels, des patchs ou les implants deviennent nécessaires. L’expérience communautaire montre que les taux d’estradiol se situent entre 200 et 700 pg/ml lorsqu’ils sont administrés par injection. Les taux de testostérone diminuent sur une période d’environ 6 mois pour atteindre la limite supérieure des taux des femmes cisgenres, où ils continuent une baisse plus lente vers l’atrophie testiculaire à partir d’environ 12 mois et se poursuit indéfiniment. L’expérience communautaire montre aussi que le temps nécessaire pour atteindre les taux minimum de testostérone est inversement proportionnel à la dose parentérale d’estradiol, et peut être aussi court que 3-4 semaines -en effet, la chute peut être très rapide. (Réf. 9,10) Il existe des études sur les traitements antiandrogènes*** démontrant leur sûreté et leur efficacité (Réf.8), et les patient-e-s transgenres AMAB rapportent une transition douce et agréable sans les symptômes psychiatriques habituels.

*[parentéral : comprendre par une autre voie que la voie digestive]

**[Assigned Male At Birth, assigné-e garçon à la naissance]

***[ADT dans le texte, pour Androgen Deprivation Therapy, traitement utilisé principalement contre le cancer de la prostate]

[3] L’expérience et la théorie indiquent que les meilleures expériences de féminisation ne peuvent pas être expliquées par le seul taux d’estradiol, mais aussi par la maximisation du taux d’estradiol rapporté au taux total d’oestrogènes. Les traitements idéaux de féminisation exigent que ce pourcentage soit aussi élevé que possible afin de minimiser l’action antagoniste de l’estriol et de l’oestrone en présence d’estradiol (Réf. 5). Le pourcentage le plus régulier estradiol/oestrogènes* ou estradiol/(estrone+estradiol+estrone)** est obtenu par voie parentérale : injections ou implants – ou à moindre niveau par du gel et des patchs (Réf. 6). Pour la même raison, les comprimés ne peuvent pas être combinés efficacement avec des patchs ou des injections – il faut avertir les patient-e-s qui reçoivent des injections de ne pas tenter de « stimuler » leurs effets en prenant des comprimés à côté, car cela ne pourrait qu’entraîner une dégradation d’une partie de la liaison de l’estradiol. Pour éviter les effets antagonistes, un des meilleurs prescripteurs a mis au point un algorithme de choix de traitement basé sur les niveaux d’oestrone et d’oestradiol afin d’obtenir une féminisation optimale, en s’assurant que le rapport oestradiol/(oestrone+oestradiol+oestriol)** reste élevé, indépendamment de la méthode d’administration. (Réf. 7)

*[“E2/Etotal” dans le texte]

**[“E2/(E1+E2+E3) dans le texte]

[4] De nouvelles études démontrent que l’administration parentérale d’estradiol (par voie transdermique ou injection) est très peu associée avec les risques thromboemboliques. (Réf. 12) Il est particulièrement important pour les patient-e-s de plus de 40 ans de commencer avec de l’estradiol par voie parentérale plutôt que par des oestrogènes par voie orale. “Après 40 ans, les formules transdermiques sont recommandées car elles contournent les effets de premier passage et semblent être associées à de meilleurs profils métaboliques.” (22) Les temps où on craignait toutes les formes d’oestradiol en raison de risques supposés élevés de thromboembolie touchent à leur fin. De hautes doses d’estradiol administrées de façon parentérale (voie transdermique, injection, etc…) ne produisent pas d’effets significatifs sur les marqueurs thrombotiques connus pour être associés aux risques de maladies coronariennes et/ou de thromboembolies veineuses. (23) Les anciennes données posologiques étaient extrapolées de façon inappropriée à partir d’études sur les combinaisons de Premarin et de Provera* (Réf. 11) Nous mettons également en avant la nouvelle recherche soutenant la rutine** en tant qu’agent antithrombotique et suggérant que tou-te-s les patient-e-s transgenres AMAB devraient envisager d’en prendre en association avec la prise d’oestrogènes. (Réf 13)

*[La Premarin est un mélange d’oestrogènes conjugués d’origine équine et le Provera est une spécialité constituée d’acétate de médroxyprogestérone. Plus d’information sur l’impact de cette étude dans la prescription de THF ici]

**[également appelée rutoside : lien wiki]

[5] Le remplacement de l’acétate de médroxyprogestérone (Provera)* dans les traitements hormonaux des personnes trans AMAB par de la progestérone, s’il suit les tendances observées chez les femmes non-trans, pourrait réduire les risques cardiovasculaires associés de plus de 65%. Une réduction conséquente des risques de cancer a aussi été démontrée. (Réf. 15) Les progestatifs de synthèse ont été associés à des effets secondaires négatifs dans de nombreuses discussions au sein de notre groupe. Une thérapiste a indiqué un taux élevé de symptômes dépressifs ou même psychotiques liés à l’usage du Provera chez les femmes trans. (Réf. 16) Les progestatifs telles que la MPA sont reconnus pour leurs capacités à se lier aux récepteurs de glucocorticoïdes, d’androgènes et de minéralocorticoïdes – ce qui pourrait expliquer la grande variété d’effets secondaires observée lors de la prise de progestines mais nettement moins marquée lors de la prise de progestérone. (Réf. 14)

*[ou MPA, progestatif de synthèse, du groupe des progestatifs C21 qui comprend notamment l’acétate de cyprotérone (Androcur), l’acétate de chlormadinone et la promégestone, qui sont entres autres prescrits par certain-e-s praticien-ne-s en France. lien wiki]

[6] En raison du risque réduit de thrombose veineuse profonde (ou thrombophlébite) et d’insuffisance coronarienne dont il a été question plus haut, nous pensons qu’il n’y a plus de logique générale à abaisser les taux d’œstrogènes chez des patient-e-s trans féminines opéré-e-s en bonne santé aux niveaux de ceux des femmes post-ménopausées, à condition qu’iels n’aient jamais connu une période prolongée (>10 ans) à des taux élevés, en présumant que l’estradiol ait été administré par voie parentérale plutôt que par voie orale. Toutefois, lors de l’ablation des testicules, les besoins en estradiol pour diminuer la testostérone n’existent plus et des doses réduites peuvent être suggérées. Un tableau montrant des doses typiques d’œstrogènes avant et après la castration est disponible ici.

[7] Les patient-e-s qui craignent l’auto-injection dans le quadrant externe supérieur de la fesse ont la possibilité de choisir l’option de l’injection sous-cutanée. Une étude clinique mexicaine récente a démontré que les taux d’absorption et les niveaux sanguins observés avec les deux méthodes étaient remarquablement similaires, pour le cypionate d’estradiol. (Réf. 17). Puisque c’est très facile et indolore, et que les chances de se blesser sont très faibles, ça peut être une option intéressante. Quelques témoignages au sein de la communauté disent qu’il peut être nécessaire d’ajuster légèrement les dosages, suivant l’endroit où l’injection s/c est faite. Les patient-e-s s’injectent avec succès dans le tissu graisseux sous-cutané dans l’abdomen ou au-dessus des hanches. Aujourd’hui, la voie sous-cutanée devient une option courante chez les patient-e-s trans AFAB*. [Réf. 19] Cette méthode est fréquemment utilisée dans certains milieux du système de santé canadien, et elle est devenue cette année la méthode préférée de tou-te-s les patient-e-s trans AMAB et AFAB de la Mayo Clinic** (Réf. 18) Les expériences collectives avec les sous-cutanées sont bonnes. Un récent sondage en ligne dans notre de groupe de + de 10000 membres, a montré que parmi les personnes qui s’injectaient, 61% les faisaient dans la fesse, 28% dans la cuisse et 11% en sous-cutané. Voir notre article pour plus de détails concernant le matériel privilégié et les retours de patient-e-s. L’expérience collective rapporte énormément de recommandations inappropriées concernant le matériel à utiliser (seringues, aiguilles) données par les praticien-ne-s, infirm-ier-ière-s et pharmacien-ne-s, ce qui implique que ces professionnel-le-s ne sont pas au fait des problèmes hydrauliques liés à l’injection d’hormones visqueuses à travers des aiguilles fines.

*[Assigned Female At Birth, assigné-e fille à la naissance]

**[La Mayo Clinic College of Medicine and Science est une fédération hospitalo-universitaire et de recherche aux États-Unis. lien wiki]

Dans notre groupe, les patient-e-s ont rapporté ces erreurs médicales de plus en plus récurrentes :

[8] Des cycles d’injection de quatorze jours sont parfois prescrits pour l’estradiol valerate et cypionate. Les taux d’estradiol dans le sang sont proches de 0 au 14ème jour, causant des sautes d’humeur désagréables, souvent accompagnées de bouffées de chaleur ou de poussées de testostérone indésirables. Non seulement cela rend impossible dans bien des cas la suppression de la testostérone par l’estradiol seul, mais cela alourdit aussi la charge de symptômes psychiatriques du ou de la patiente. Les plus grands intervalles recommandés sont : Estradiol Valerate dans la fesse : 7 jours;  Estradiol Cypionate dans la fesse : 9 jours; Estradiol Valerate dans la cuisse : 5 jours; Estradiol Cypionate dans la cuisse : 5 jours. Les plus grands intervalles recommandés pour les injections sous-cutanées sont au moins aussi longs que pour les injections dans la cuisse, peut-être plus.

[9] Certain-e-s praticien-ne-s, faisant passer leurs patient-e-s des injections d’estradiol valerate au cypionate d’estradiol, prétendent que les dosages sont identiques. Pourtant, on observe que chez certain-e-s patient-e-s, l’Estradiol Cypionate semble avoir une biodisponibilité effective environ 2 à 3.5 fois supérieure [NdlT : 1 mg d’EC a autant d’efficacité que 2 à 3.5 mg d’EV], et requiert donc un dosage proportionnellement moindre (bien que sa biodisponibilité théorique soit identique). Une autre erreur est de prendre des décisions basées sur des bilans sanguins faits trop tôt – en raison de la longue durée de diffusion, il n’est pas vraiment possible d’avoir des niveaux d’estradiol fiables avant la 4ème semaine, peut-être encore plus tard avec l’Estradiol Cypionate, en raison de la stabilisation très lente du niveau d’estradiol.

[10] On demande à des patient-e-s de s’injecter dans la cuisse sur de longs intervalles (7 jours ou plus) ou à des doses équivalentes à celles des injections dans la fesse. Autant avec l’EC que l’EV, la biodisponibilité est diminuée de 60% dans la cuisse, par rapport à la fesse, et réduit en proportion la demie-vie. On voit des patient-e-s s’injectant dans la cuisse exprimant souvent des taux sanguins bas et irréguliers comparé à celles et ceux s’injectant dans la fesse (comme recommandé par le fabricant). Avec les patient-e-s s’injectant dans la cuisse, il y a un nombre élevé de témoignages de sautes d’humeurs et d’instabilité émotionnelle. Les patient-e-s qui passent aux injections dans la fesse obtiennent fréquemment la rémission de ces symptômes. Il existe peu ou pas d’études sur les différences d’absorption des hormones à base d’huile injectées dans la fesse plutôt que dans la cuisse. Il s’agit peut-être de nouvelles connaissances et qui demandent à être confirmées, mais elles sont soutenues par de nombreux témoignages de patient-e-s et de données de laboratoires.

De plus, même si les recherches formelles font toujours défaut, nous pensons avoir vu des preuves à ce qui suit :

[11] Autoriser les patient-e-s à ajouter de la progestérone (PAS des progestatifs de synthèse), sous forme orale, à leur traitement hormonal a de nombreux effets bénéfiques, particulièrement pour la peau, les cheveux, et le développement des structures du mamelon et du sein. La progestérone sous forme injectable ou administrée par voie rectale rendent généralement plus facile la suppression totale des antiandrogènes dans les traitements. Ceci est déjà un argument fort pour l’inclusion de la progestérone, ou pour remplacer les traitements initialement à base d’anti-androgènes avec de la progestérone après quelques mois ou une année. De faibles doses de progestérone injectées régulièrement (2 fois/semaine) pourraient être associés à un développement lent, mais sur une très grande durée, de la poitrine. Il y a aussi des preuves anecdotiques où une solution huileuse de progestérone, appliquée directement sur le cuir chevelu stimulerait la repousse des cheveux.

RÉFÉRENCES et LIENS

(1) “Drug-induced diseases: prevention, detection, and management”, Tisdale J, American Society of Health-System Pharmacists, 2005.

(2) “Androgen deprivation therapy complications.”, Allan CA, Endocr Relat Cancer. 2014 Aug;21(4):T119-29

(3) “Emerging potential of parenteral estrogen as androgen deprivation therapy for prostate cancer”, Shah S, South Asian J Cancer. 2015 Apr-Jun; 4(2): 95–97.

(4) “Transdermal estradiol therapy for advanced prostate cancer–forward to the past?”, Ockrim JL, J Urol. 2003 May;169(5):1735-7.

(5) “Molecular and kinetic basis for the mixed agonist/antagonist activity of estriol.”, Mol Endocrinol. 1997 Nov;11(12):1868-78.

(6) “Pharmacology of Estrogens and Progestogens — Influence of Different Methods of Administration” by Kuhl, from Climacteric, 2005;8 Suppl 1:3-63

(7) “Healthcare of the Transgender Patient V. 3“, Powers W. MD, Oct 2017.

(8) “Parenteral estrogen versus combined androgen deprivation in the treatment of metastatic prostatic cancer: part 2. Final evaluation of the Scandinavian Prostatic Cancer Group (SPCG) Study No. 5.”, Hedlund PO, Scand J Urol Nephrol. 2008;42(3):220-9.

(9) “ Direct inhibition of Leydig cell function by estradiol.”, Jones TM, J Clin Endocrinol Metab. 1978 Dec;47(6):1368-73.

(10) “ The effect of oestrogen administration on plasma testosterone, FSH and LH levels in patients with Klinefelter’s syndrome and normal men.” Smals AG, Acta Endocrinol (Copenh). 1974 Dec;77(4):765-83.

(11) “What Went Wrong With MTF Hormonal Therapy?“, Cosgrove, B.

(12) “Oral vs Transdermal Estrogen Therapy and Vascular Events: A Systematic Review and Meta-Analysis.”, Mohammed K. J Clin Endocrinol Metab. 2015 Nov;100(11):4012-20. doi: 10.1210/jc.2015-2237.

(13) “Rutin for Prevention of Thrombosis in MTF Transsexual Hormone Therapy“, Cosgrove B, Nov 2017.

(14) “Differential signal transduction of progesterone and medroxyprogesterone acetate in human endothelial cells.”,Simoncini T, Mannella P, Fornari L, et al., Endocrinology. 2004 Dec;145(12):5745-56. Epub 2004 Sep 9

(15) “Safety and benefit considerations for menopausal hormone therapy”, Pickar JH, Expert Opin Drug Saf. 2017 Aug;16(8):941-954. doi: 10.1080/14740338.2017.1343298. Epub 2017 Jun 30.

(16) Mildred Brown Ph.D., personal communication, 1997.

(17) “Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics after subcutaneous and intramuscular administration of medroxyprogesterone acetate (25 mg) and estradiol cypionate (5 mg).” Contraception. 2011 Dec;84(6):565-70. doi: 10.1016/j.contraception.2011.03.014. Epub 2011 May 11.

(18) Callie Amber Foxx, private communication, Nov. 2, 2017.

(19) “Subcutaneous Injection of Testosterone Is an Effective and Preferred Alternative to Intramuscular Injection: Demonstration in Female-to-Male Transgender Patients”, Spratt, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, Volume 102, Issue 7, 1 July 2017, Pages 2349–2355, https://doi.org/10.1210/jc.2017-00359

(20) Online Facebook Group, “The MTF Trans HRT Hormone Forum“, founded Dec. 2014, membership approx 9800.

(21) “Preliminary results of a prospective, double-blind placebo-controlled study and an open label trial indicates that depressive mood symptoms increase in women treated with GnRH agonist therapy for endometriosis.”, “Depressive symptoms associated with gonadotropin-releasing hormone agonists.”, Warnock JK, Depress Anxiety. 1998;7(4):171-7.. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9706454

(22) “Hormone therapy for transgender patients”, Unger C, doi: 10.21037/tau.2016.09.04

(23) “Effects of high dose oestrogen therapy on circulating inflammatory markers”, Wilson R, Maturitas 62 (2009) 281–286.

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